1. 3H-天麻素在大鼠體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄：
合成天麻素由昆明制藥廠(chǎng)提供，天麻甙元（對(duì)羥基苯甲醇）按文獻(xiàn)方法合成。3H-天麻素標(biāo)記位置在甙元的芐基上，比放射性為4.57ci/mM，放化純度>95%。實(shí)驗(yàn)按1mci/kg給藥，并加以未標(biāo)記的天麻素，劑量為50mg/kg。大白鼠選用Sprague-Dawley系，體重152±12g。膽汁排泄實(shí)驗(yàn)用216±11g。整體動(dòng)物放射自顯影用20±1g小鼠,口服給藥前，禁食12小時(shí)。自由飲水。大鼠21只，分7組，灌胃后于0、10、30分鐘和1、2、4、8小時(shí)分別處死，在給藥后1小時(shí)內(nèi)，放射性自胃腸道消失速率常數(shù)為3.25小時(shí)-1，l小時(shí)胃腸道殘存放射性?xún)H4%。1小時(shí)后消失速率常數(shù)為0.17h-1。大鼠靜脈注射后血中放射性上l快，5分鐘時(shí)血中放射性為92.32X105dpm/ml，2小時(shí)僅為11.23X10(5)dpm/ml.灌胃給藥后血中放射性下降很快，5分鐘時(shí)血中放射性為1.293X10(5)dpm/ml，1小時(shí)已達(dá)5.370X10(5)dpm/ml。組織分布：大鼠尾靜脈注射后15分鐘與2小時(shí)分別測(cè)定，腎中放射性遠(yuǎn)高于其它臟器。其次是肺、子宮、肝和血。腦中放射性較低，但變化與其它臟器不同，2小時(shí)放射性比15分鐘時(shí)高。灌胃放射性分布與靜脈注射相似。心脾放射性在4小時(shí)內(nèi)變化不大；肝、肺、子宮的放射性變化與全血一致。腦中放射性在2小時(shí)最高。脂肪中放射性很低。小鼠靜脈注射3H-天麻素后的整體自顯影在體內(nèi)分布與大鼠相似。靜脈注射15分鐘時(shí)，腎和膀胱放射性最強(qiáng)，胃腸較弱。排泄：放射性主要從尿排出，且大部分在前2小時(shí)排泄。糞排泄很少，24小時(shí)僅排出劑量的0·63%。大鼠膽汁中排出的放射性亦很少，給藥后24小時(shí)僅排出劑量的3.06%。血漿蛋白結(jié)合率：用平衡透折法測(cè)定天麻素及甙元的血漿蛋白結(jié)合率。平衡時(shí)間55-60小時(shí)，溫度為4℃。天麻素波度為0.01%。測(cè)得血漿蛋白結(jié)合率為4.3±0.36%（n＝3）。取平衡后透折液1ml用乙醚5ml提取，測(cè)定放射性。提取率僅0.3%。本法證明在此實(shí)驗(yàn)條件下，無(wú)甙元生成。天麻素溶液（含3H-天麻素）在酸性條件下置95℃水浴回流6小時(shí)。冷卻后用乙醚提取。回收溶劑后配成甙元水溶液。甙元的血漿蛋白結(jié)合率為69.3±5.2%（n＝4）?？梢?jiàn)天麻在血中主要是游離態(tài)的，而甙元大多以結(jié)合形式存在。甙元的消除可能是體內(nèi)總放射性消除速度的決定因素。3H-天麻素在大鼠體內(nèi)具有吸收快、分布廣、代謝旺盛和消除較快等特點(diǎn)。天麻素的中樞抑制作用可能通過(guò)其水解為甙元后進(jìn)入腦組織所致。
2.不同時(shí)間給藥3H-天麻素在大鼠體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程：
實(shí)驗(yàn)采用Wistar系雄性大鼠，體重145±SD24g，3H-天麻素比放射性169GBq/mmol，放化純度>95%，實(shí)驗(yàn)用放射性劑量為1.85MBg/kg，并加入合成天麻素至100mg/kg。大鼠29只分4組，分別在08：00，14：00，20：00，02：00，灌胃3H-天麻素5,10，30分鐘及1，1.5，2，3，4,8,12，24小時(shí)分別由尾端取血，測(cè)定放射性。結(jié)果各組吸收速度常數(shù)Ka，達(dá)峰時(shí)間Tp、血放射性一時(shí)間曲線(xiàn)下面積AUC間有顯著差異。其中20：00與08：00給藥的Ka，08：00與14：00，20：00，02：00給藥的Tp及02：00與08：00，14：00給藥的AUC之間有顯著差異。大鼠于不同時(shí)間給藥后，體內(nèi)過(guò)程呈現(xiàn)晝夜變化，晚上給藥吸收快，作用明顯，上午效果較差，但大鼠一般晚上較活躍，是否有助于藥物吸收。AUC反映藥物的利用度，肝藥酶的代謝作用與晝夜節(jié)律有關(guān)，大鼠肝藥酶在02：00活性最強(qiáng)，3H天麻素在02：00給藥后AUC顯著低于08：00及14：00兩組，峰濃度也較小，可能與肝藥酶的代謝活性有關(guān)。
3.劑量對(duì)3H-天麻素體內(nèi)過(guò)程的影響：
采用18-22g雌性小鼠，3H-天麻素比放射性4.57ci/mM，放化純度>95%，實(shí)驗(yàn)劑量為50mg/kg（750uci/kg）、100mg/kg（1500uci/kg和200mg/kg（3000uci/kg））.小鼠12只，分3組，按上述劑量由尾靜脈注射給藥。給藥后立即取血。結(jié)果，小鼠靜脈注射3H-天麻素后，血中放射性變化符合二室開(kāi)放模型。放射性在體內(nèi)分布（a相）很快，但劑量與a值變化不一致。放射性消除（B相）隨劑量增大而加快。劑量從50mg/kg增至200mg/kg時(shí)，消除半衰期t1/2B從5.7小時(shí)降至3.3小時(shí)，消除速度降低了42%，中室消除速度常數(shù)K10變化與B相同。表明劑量大時(shí)，排泄加快，天麻素在體內(nèi)不易積蓄，在實(shí)驗(yàn)劑量范圍內(nèi)，3H-天麻素的藥物動(dòng)力學(xué)行為呈非線(xiàn)性關(guān)系。
4.天麻素在生物樣品中的藥代動(dòng)力學(xué)：
天麻素（Gas）及其甙元（HBA）由昆明制藥廠(chǎng)等提供，mP分別為154-6℃和112-5℃，Gas純度為98.66%。動(dòng)物采用雄性大鼠，體重177±SD9g；兔，雌雄兼用，體重2.63±0.28kg；大（雄性），體重17.7±2.4kg。用HPI（方法分離及測(cè)定生物樣品中Gas及其代謝產(chǎn)物HBA。大鼠57只分2組，分別尾靜脈注射Gasl00及200mg/kg，不同時(shí)間斷頭取血。兔10只分2組，分別于耳緣靜脈注射Gasl00和200mg/kg，不同時(shí)間后由股動(dòng)脈取血。犬3只，下肢靜脈注射Gas50mg/kg后不同時(shí)間由對(duì)側(cè)靜脈取血。實(shí)驗(yàn)表明，3種動(dòng)物靜脈注射Gas后的藥一時(shí)曲線(xiàn)均屬二室開(kāi)放模型，t1/2a和t1/2B分別小于或等于5和77分鐘，說(shuō)明藥物自中央室向周邊室的分布相當(dāng)迅速，消除也頗快，在組織中分布不廣，提示臨床用藥時(shí)應(yīng)反復(fù)給藥，并適當(dāng)縮短給藥間隔。兔十二指腸給藥和大鼠灌胃Gas的生物利用度分別為2.9%和79.4%。Gas在兔體內(nèi)可少量轉(zhuǎn)化為HBA。Gas在這3種動(dòng)物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)存在著明顯的種屬特異性。
